臨床成績（成人）：外国第Ⅲ相試験（SUPER-1）（海外データ）｜レバチオ
臨床成績（成人）： 外国第Ⅲ相試験（SUPER-1）（海外データ）
社内資料（承認時評価資料）：外国人肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした第Ⅲ相試験
Galiè, N. et al.：N Engl J Med 353（20）：2148, 2005
利益相反：本研究はファイザー社より支援を受けており、著者に同社から利益受領している者及び社員が含まれる
外国第Ⅲ相試験（SUPER-1）の概要
- 【試験デザイン】
- 多施設共同、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、プラセボ対照、並行群間比較試験
- 【目的】
- 18歳以上の肺動脈性肺高血圧症患者を対象にシルデナフィルを12週間投与し、6分間歩行テストで測定された運動耐容能に対する効果を評価する。また、シルデナフィル投与による安全性・忍容性の評価、血漿中薬物濃度と効果との関係性の検討、及び母集団薬物動態パラメータを求める。
- 【対象】
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肺動脈性肺高血圧症患者※1277例
・18歳以上
・安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上※2
・安静時の肺動脈楔入圧が15mmHg以下※2
※1：原発性肺高血圧症、結合組織疾患を合併する肺動脈性肺高血圧症、先天性心疾患の修復術後の肺動脈性肺高血圧症
※2：割り付け前 21 日以内の右心カテーテル検査時
- 【投与方法】
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レバチオ20mg 、40mg及び80mg、もしくはプラセボを1日3回無作為化二重盲検法により12週間経口投与した。レバチオ80mg群においては投与開始後1週間は40mg
1日3回投与とし、その後80mg
1日3回に漸増した＊。
＊：6. 用法及び用量
（成人）通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。 - 【主要評価項目】
- ベースラインから第12週時点までの運動耐容能（6分間歩行距離）の変化
- 【副次評価項目】
-
第12週時点までの下記項目の変化
- 平均肺動脈圧（mPAP）
- 臨床状態の悪化までの期間（死亡、肺移植、肺動脈性肺高血圧症による入院、プロスタサイクリン又はボセンタン療法の開始のいずれか1事象の発生までの期間）
- BORG呼吸困難スコア
- 【三次評価項目】
- 血行動態パラメータ（肺血管抵抗係数、心拍出量、右房圧など）、肺高血圧症のWHO機能分類、肺動脈性肺高血圧症の長期基礎療法の変更、QOLなど
- 【解析計画】
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レバチオ各投与群とプラセボ群との比較は、80mg、40mg、20mgの順にステップダウン法（閉検定手順法）を適用した。主要評価項目では、層別因子をベースラインの歩行距離及び病因とする層別t検定を実施した（有意水準：片側0.005）。主要評価項目において有意差が認められた場合
、副次評価項目について、以下の順に検定を実施した（有意水準：片側0.025）。平均肺動脈圧：層別t検定； 臨床状態の悪化までの期間：層別Log-rank検定； BORG呼吸困難スコア：層別Wilcoxon順位和検定。
運動耐容能（6分間歩行距離）のベースラインからの変化について、投与開始4週後、8週後、12週後の平均値及び95%信頼区間を投与群ごとに算出した。
三次評価項目について、ベースラインから投与12週後の変化の要約統計量（例数、平均値、割合等）を算出した。
運動耐容能（6分間歩行距離）の変化（主要評価項目）
運動耐容能の指標である6分間歩行距離の投与開始前から投与12週後の平均変化は、レバチオ20mg 1日3回投与群で41.3mの増加、プラセボ群で3.7mの減少であり、レバチオはプラセボと比較して有意な改善を示しました（ p＜0.0001、層別t検定、検証的な解析結果）。
- 投与開始前から投与12週後の6分間歩行距離の変化（海外データ）（主要評価項目）
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血行動態パラメータの変化（副次評価項目・三次評価項目）
副次評価項目である平均肺動脈圧の投与開始前から投与12週後の平均変化は、レバチオ20mg 1日3回投与群で2.1mmHgの低下、プラセボ群で0.6mmHgの上昇であり、レバチオはプラセボと比較して有意な低下を示しました（p＝0.021、層別t検定）。三次評価項目について、投与12週後のレバチオ群における血行動態パラメータの変化（平均値）は、肺血管抵抗係数-220.4dyne・sec/cm5/m2、心拍出量0.39L/minでした。また、右房圧-0.8mmHg、肺動脈楔入圧-0.2mmHgでした。
- 投与開始前から投与12週後の血行動態パラメータの変化（海外データ）
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その他の血行動態パラメータの変化(三次評価項目)
肺高血圧症のWHO機能分類の変化（三次評価項目）
ベースラインから投与12週後までにWHO機能分類が1段階以上改善した症例は、レバチオ20mg 1日3回投与群で27.9％（19/68例）であり、プラセボ群は7.1%（5/70例）でした。一方、1段階以上悪化した症例は、レバチオ20mg 1日3回投与群では2.9％（2/68例）であり、プラセボ群は10.0%（7/70例）でした。
- 投与開始前から投与12週後までのWHO機能分類の変化（三次評価項目）（海外データ）
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※：1例は投与開始前又は投与開始後に機能分類の評価がされなかった。
・レバチオ40mg群、レバチオ80mg群は、国内の承認用法および用量の範囲外のため削除した。
安全性
本試験における副作用は、レバチオ20mg 1日3回投与群で38/69例（55.1%）、40mg 1日3回群38/67例（56.7%）、レバチオ80mg
1日3回投与群で47/71例（66.2%）、プラセボ群36/70例（51.4%）でした。
レバチオ群における主な副作用は、20mg 1日3回投与群で頭痛23/69例（33.3%）、消化不良6/69例（8.7%）、潮紅5/69例（7.2%）、40mg
1日3回投与群で頭痛20/67例（29.9%）、潮紅6/67例（9.0%）、四肢痛6/67例（9.0%）、80mg
1日3回投与群で頭痛30/71例（42.3%）、潮紅11/71例（15.5%）、筋痛9/71例（12.7%）でした。プラセボ群における主な副作用は、頭痛17/70例（24.3%）、悪心5/70例（7.1%）、腹痛NOS4/70例（5.7%）、浮動性めまい4/70例（5.7%）でした。
重篤な副作用として、レバチオ20mg 1日3回投与群で左室機能不全が1例、レバチオ40mg 1日3回投与群で体位性低血圧が1例報告されました。投与中止に至った副作用として、レバチオ80mg
1日3回投与群で色視症、塩味、消化不良、潮紅、ほてり、くるぶしの腫脹、下肢痛、羞明が1例（同じ患者）報告されました。副作用による死亡例は報告されませんでした。
4. 効能又は効果
肺動脈性肺高血圧症
5. 効能又は効果に関連する注意
5.1 肺動脈性肺高血圧症に関するWHO機能分類クラスⅠにおける有効性・安全性
は確立されていない。
5.2 本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。
6. 用法及び用量
（成人）通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。