薬物動態 | レバチオ

薬物動態

レバチオ単回経口投与における薬物動態(血漿中濃度)

健康成人男性20例にシルデナフィル25、50、100及び150mgを単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ105、192、425及び674ng/mLでした。投与0時間から最終濃度測定時間(t)までのAUC(AUCt)はそれぞれ231、504、1148及び1977ng・hr/mLであり、投与量に比例して増加しました。
血漿中のシルデナフィルは終末相における半減期(t1/2)3.23~3.31時間で速やかに消失しました。

血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
【対象】
健康成人男性(各20例)
【方法】
シルデナフィル25、50、100及び150mgを単回経口投与し、血漿中濃度及び薬物動態パラメータを検討した。

社内資料(承認時評価資料):日本人健康成人を対象とした単回投与試験―用量相関性に関する検討

反復経口投与における薬物動態(外国人データ)

健康成人男性9又は10例にシルデナフィル25、50及び75mgを1日3回10日間反復経口投与したところ、投与後1.3時間付近でCmaxに到達した。10日目における25、50及び75mg投与量群のCmaxはそれぞれ155、327及び535ng/mL、0時間から8時間までのAUC(AUC8)はそれぞれ438、1032及び1837ng・hr/mLでした。反復投与後シルデナフィルは3日以内に定常状態に達しました。

薬物動態パラメータ(反復経口投与)
【対象】
健康成人男性(各9~10例)
【方法】
シルデナフィル25、50及び75mgを1日3回10日間反復経口投与し、血漿中濃度及び薬物動態パラメータを検討した。

成人肺動脈性肺高血圧症患者における薬物動態

成人肺動脈性肺高血圧症の女性患者9例にシルデナフィル20mgを1日3回反復経口投与したときの定常状態におけるシルデナフィル及び代謝物UK-103,320の薬物動態を検討しました。シルデナフィルは速やかに吸収され、Tmaxの平均値は投与後1.1時間でした。定常状態におけるシルデナフィルのCmax及びAUC8の平均値(変動係数、CV%)は、それぞれ164.9ng/mL(45.4%)及び545.1ng・hr/mL(54.1%)であり、個体間変動は比較的大きい結果でした。また、シルデナフィルは速やかに初回通過効果を受け、代謝物UK-103,320が生成され、UK-103,320のCmax及びAUC8の平均値(CV%)はそれぞれ87.3ng/mL(35.1%)及び365.9ng・hr/mL(51.0%)でした。

肺動脈性肺高血圧症患者におけるシルデナフィル及び代謝物UK-103,320の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(反復経口投与)
肺動脈性肺高血圧症患者におけるシルデナフィル及び代謝物UK-103,320の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(反復経口投与)
【対象】
肺動脈性肺高血圧症の女性患者9例
【方法】
シルデナフィル20mgを1日3回反復経口投与し、血漿中濃度及び薬物動態パラメータを検討した。

社内資料(承認時評価資料〈中間報告〉):日本人肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした第Ⅲ相試験

小児肺動脈性肺高血圧症患者における薬物動態

体重20kg以下の小児肺動脈性肺高血圧症患者3例にシルデナフィル10mg、体重20kg超の小児肺動脈性肺高血圧症患者3例に、シルデナフィル20mgをそれぞれ1日3回反復経口投与した時の定常状態におけるシルデナフィル及び代謝物UK-103,320の薬物動態を検討しました。体重20kg以下の小児肺動脈性肺高血圧症患者の定常状態におけるCmax、AUC8、Css,av及びトラフ濃度の平均値は、219.0ng/mL、395.3ng・hr/mL、49.4ng/mL 及び8.0ng/mLであり、Tmaxの中央値は1.0時間でした。また、体重20kg超の小児肺動脈性肺高血圧症患者の定常状態におけるCmax、AUC8、Css,av及びトラフ濃度の平均値は、114.3ng/mL、357.3ng・hr/mL、44.6ng/mL及び18.6ng/mLであり、Tmaxの中央値は1.0時間でした。

日本人小児の肺動脈性肺高血圧症患者におけるシルデナフィルの血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(反復経口投与)
日本人小児の肺動脈性肺高血圧症患者におけるシルデナフィルの血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(反復経口投与)
【対象】
1~17歳の日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者6例
【方法】
シルデナフィルを16週間経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを検討した。

社内資料(承認時評価資料〈中間報告〉):日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした第Ⅲ相試験

腎機能障害患者における薬物動態(外国人データ)

健康成人8例及び腎機能障害患者16例にシルデナフィル50mgを単回経口投与した時、腎機能の低下が軽度(クレアチニンクリアランス:Ccr=50~80mL/min)及び中等度(Ccr=30~49mL/min)の腎機能障害患者では血漿中シルデナフィルのCmax及びAUCは健康成人における値と有意差がありませんでしたが、重度腎機能障害患者(Ccr<30mL/min)ではCmax及びAUCともに健康被験者に比べて約2倍高い値を示しました。

腎機能障害患者及び健康成人における血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
腎機能障害患者及び健康成人における血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
【対象】
健康成人8例及び腎機能障害患者16例
【方法】
シルデナフィル50mgを単回経口投与し、血漿中濃度及び薬物動態パラメータを検討した。

社内資料(承認時評価資料):腎機能障害患者における薬物動態
Muirhead, G. J. et al.: Br J Clin Pharmacol 53(Suppl.1): 21S, 2002
本研究にはファイザー社の社員が含まれる

肝機能障害患者における薬物動態(外国人データ)

健康成人12例及び肝機能障害患者12例(Child-Pugh Class A:7例、Class B:5例)にシルデナフィル50mgを単回経口投与した時の肝機能障害患者におけるシルデナフィルのCmax及びAUCの平均値は、健康被験者と比較して、それぞれ約47%及び85%増加し、シルデナフィルの経口クリアランスは46%低下しました。

肝機能障害患者及び健康成人における血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
肝機能障害患者及び健康成人における血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ(単回経口投与)
【対象】
健康成人12例及び肝機能障害患者12例
【方法】
シルデナフィル50mgを単回経口投与し、血漿中濃度及び薬物動態パラメータを検討した。

社内資料(承認時評価資料):肝機能障害患者における薬物動態
Muirhead, G. J. et al.: Br J Clin Pharmacol 53(Suppl.1): 21S, 2002
本研究にはファイザー社の社員が含まれる

2. 禁忌(次の患者には投与しないこと)
2.3 重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class C)[9.3.1参照]
6. 用法及び用量
〈レバチオ錠・レバチオODフィルム〉
成人
通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。
1歳以上の小児
体重20kg超の場合︓通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。
〈レバチオ懸濁用ドライシロップ〉
成人
通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。
1歳以上の小児
体重8kg以上20kg以下の場合︓通常、シルデナフィルとして1回10mgを1日3回経口投与する。
体重20kg超の場合︓通常、シルデナフィルとして1回20mgを1日3回経口投与する。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh Class C)
投与しないこと。シルデナフィルは主に肝臓で代謝されることから肝硬変等の重度の肝機能障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。[2.3参照]
9.3.2 中等度又は軽度の肝機能障害のある患者
血漿中濃度が上昇することが認められている。[16.6.2参照]

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