注目の話題

網膜変性疾患のネクロプトーシスを標的とする新しい治療法

受容体共役プロテインキナーゼ１（RIPK１）、RIPK3、および混合系統キナーゼドメイン様偽キナーゼ（MLKL）により媒介されるネクロプトーシスが同定されたことにより、ネクロプトーシスに関する我々の理解を根本的に変える重大なブレークスルーがもたらされました。 従来、ネクロプトーシスは制御不能な細胞死と考えられてきましたが、この発見により、ヒトの様々な疾患における認識が変わりました。

最近の研究では、ネクロプトーシスはアポトーシスと並ぶ網膜細胞死の共通する機序であることが示唆されています。網膜疾患の臨床症状と病態は異なりますが、ネクロプトーシスシグナル伝達経路はほぼ共通しています。ネクロプトーシスの阻害は、様々な網膜変性疾患の治療に有望な神経保護効果をもたらします。

網膜疾患および網膜損傷におけるネクロプトーシスの役割に焦点を当てた研究が行われました。本レビューは、網膜変性疾患の管理のための新たな治療戦略の開発に役立つ可能性がある網膜細胞のネクロプトーシスに関与する主な分子およびそれらの阻害剤に言及しています。

図1. ネクロプトーシスの分子機構

図1. ネクロプトーシスの分子機構

Zhang Q, Hu XM, Zhao WJ, et al. Int J Biol Sci. 2023；19：658-674．

A20：TNF-α誘導タンパク質3、ABIN1：NF-κBのA20結合阻害剤、Casp-8：カスパーゼ8、
cFLIP：細胞FLICE様阻害タンパク質、cIAP1/2：細胞アポトーシス阻害タンパク質1および2、
CYLD：円柱腫、DAMP：損傷関連分子パターン、DNA：デオキシリボ核酸、
DRP1：ダイナミン関連タンパク質1、ESCRT-III：エンドソーム選別複合体III、
FADD：Fas結合デスドメインタンパク質、IKK： IκBキナーゼ、
LUBAC：直鎖状ユビキチン鎖集合複合体、MLKL：混合系統キナーゼドメイン様偽キナーゼ、
NEMO：NF-κB必須調節因子、NF-κB： 核内因子κB、OPTN：オプチニューリン、
PARP：ポリADPリボースポリメラーゼ、PGAM5：ホスホグリセリン酸ムターゼ5、
RIPK：受容体共役プロテインキナーゼ、ROS：活性酸素、SPATA2：精子形成関連タンパク質2、
TAK1：トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ1、tAIF：切断型アポトーシス誘導因子、
TBK1：TANK結合キナーゼ1、TBK2/3：TAK1結合タンパク質2/3、TNFα：腫瘍壊死因子α、
TNFR1：腫瘍壊死因子受容体1、TRADD：TNFR1関連デスドメインタンパク質、
TRAF2：TNF受容体関連因子2

網膜細胞におけるネクロプトーシスの検出

網膜細胞におけるネクロプトーシスの検出

網膜のネクロプトーシスを標的とする治療選択肢

選択的阻害剤、薬剤、化学薬剤など、新たに同定された化学物質がネクロプトーシス経路を調節することが明らかにされており、様々な網膜疾患に対する治療に応用される可能性があります。

ネクロスタチン1（Nec-1）はRIPK1のアロステリック阻害剤であり、図2に示すように、キナーゼドメインに選択的に結合し、不活性立体配座とすることで安定化させます。網膜損傷の多くの前臨床モデルで、Nec-1の保護作用が証明されています。

Necrosulfonamide（NSA）は、N末端CCドメイン活性を阻害する特異的MLKL阻害剤です。NSAは直接作用によってネクロソーム形成を阻害し、肺虚血再灌流（I/R）傷害、脊椎損傷、アルツハイマー病などの様々な疾患においてネクロプトーシスに対する保護作用を示します。

GSK’872は、RIPK3のキナーゼドメインに特異的に結合する低分子阻害剤であり、RIPK3が介在するネクロプトーシスと炎症の阻止において重要な役割を果たします。

図2. ネクロプトーシスシグナル伝達タンパク質のドメインとその標的阻害剤

図2. ネクロプトーシスシグナル伝達タンパク質のドメインとその標的阻害剤

結論

結論

重要なポイント

  • ネクロプトーシスは失明の主な原因の1つである網膜細胞死で、ほとんどの網膜疾患にみられます。
  • 本論文では、網膜ネクロプトーシスを同定するための戦略、変性疾患におけるネクロプトーシスの機序、阻害剤と化学薬剤を用いた治療の可能性について取り上げています。

出典：
Zhang Q, Hu XM, Zhao WJ, et al. Targeting necroptosis：A novel therapeutic option for retinal degenerative diseases. Int J Biol Sci. 2023；19：658-674．
doi：0.7150/ijbs.77994.PMDI：36632450
Zhang Qらによる研究が、Int J Biol Sciに掲載されました。本研究では、網膜ネクロプトーシスの発見に関する最近の進歩に焦点を当て、網膜変性疾患の治療のための選択的阻害剤や化学薬剤などの抗ネクロプトーシス戦略における可能性について論じています。

特集記事

介護施設でのアイケア

介護施設の入居者は通常、複数の疾患を合併しており、複雑なケアを必要としています。アイケアへの日常的なアクセスは、加齢に伴う眼の病変の早期発見と適時の治療を促進するとともに、ケア提供者に大きく依存する介護施設の入居者の自立性と生活の質（QoL）の維持に役立つことが広く認められています。

介護施設におけるアイケアの提供を評価する研究

研究１（カナダ）

Kergoat H, et al. Can Geriatr J. 2014；17：108-113.

  • 調査対象の72.2％が計画的な視力検査を実施していませんでした。
  • 施設内で検査専用の設備を利用できるのは、わずか8.7%でした。
  • 施設のアイケアサービスは、検眼士（31.8％）、眼科医（12.4％）、眼鏡技師（25.9%）が行っていました。
  • アイケアサービスの大半は、要望に応じて提供されていました。さらに、施設の85.9%が、外部の検眼士や眼科医を利用可能としていました。
  • 全体として、施設の86.9%が、入居者が施設の提供するアイケアサービスに満足していると回答しました。

研究２（インド）

Marmamula S, et al. Br J Ophthalmol. 2021；105：1087-1093.

  • 患者の59.5％が、少なくとも片眼の白内障手術を受けていました。
  • 患者の43.3%が両眼の白内障手術を受けており、その割合が最も高かったのは80歳超でした。
  • 白内障手術を受けた患者の割合は、私立病院で64.3%、非政府運営病院で24%、政府運営病院で11.7%でした。
  • 無料の手術を受けた患者よりも有料の手術を受けた患者の方が、視力は良好でした。

検眼士主導のアイケアサービスの評価

カナダおよび米国における2つの研究で、検眼士主導のアイケアの有効性が評価されました。

カナダのオンタリオ州で行われた後ろ向き研究：

Labreche T, et al. Can Geriatr J. 2011；14：8-11.
検眼士主導のアイケアサービスの記述的分析が行われました。

  • 分析の結果、検眼士主導のケアおよび主要な眼疾患を特定する能力の重要性が示されました。
  • 本プログラムにより、眼科医への紹介が増加しました（28.6%）。
  • 本プログラムは、眼疾患（白内障、緑内障、加齢黄斑変性）の主な原因の認識に成功しました。

米国の介護施設における後ろ向き研究：

Goetzinger GJ, et al. Optom Vis Sci 1996；7313：243–246.
介護施設3施設の入居者147人を対象に行われました。

  • 本研究は、介護施設における検眼主導のアイケアの価値を実証しました。
  • 介護施設では、入居者の65％が検眼士の評価による恩恵を受けました。
  • 入居者の53％が処方薬や眼鏡など、直接的な検眼介入を受けました。
  • 入居者の18.9%が他の専門医への紹介を受けていました。

在宅糖尿病スクリーニングプログラムの評価（英国）

外来での眼底撮影による糖尿病性眼疾患のスクリーニングを利用しました。 入居者の31％は両眼とも充分な眼底撮影を受けていました。 通常のサービスよりも高額でした。 （治療可能な１疾患につき3859ポンド。標準/典型的なサービスは209ポンド）

Anderson S, et al. Eye. 2003 ; 17 : 711-716.

転帰に対する白内障手術の影響

白内障手術は、介護施設入居者の視覚能力を改善する重要な介入でした。

Owsley C, et al. Br J Ophthalmol. 2007；91：1359-1363.

この改善は術後1年間持続しました。

Marx MS, et al. Psychosomatics. 1995；36：254–261.

屈折矯正と転帰

屈折矯正と転帰

Owsley C, et al. Br J Ophthalmol. 2007；91:1359–1363.

結論

  • 介護施設でのアイケアの提供は不十分であることが示されています。
  • 積極的な検眼士主導の施設内でのサービスによって、アイケアの改善が可能です。
  • 介入により眼疾患の診断と管理が改善されました。
  • 入居者の53％が直接的な眼科的介入を受けていました。
  • 入居者の18.9％が、さらなるベネフィットを得るために専門医に紹介されました。

重要なポイント

  • 視覚障害は介護施設入居者によくみられますが、アイケアサービスの提供と効果は充分に評価されていません。
  • 検眼士によるケア、白内障手術、屈折異常の矯正などの介入は、視力とQoLを改善することが示されています。
  • 特に英国では、介護施設入居者により良いアイケアサービスを提供する方法を決定するため、さらなる調査が必要です。

出典：
Ma N, Low S, Hasan S, et al. Provision of eye care services and interventions in care homes：A narrative synthesis review. Eur Geriatr Med. 2023；14:153-164.
doi：10.1007/s41999-022-00741-2. PMID：36645609
Ma Nらの総説論文がEur Geriatr Medに掲載されました。介護施設における眼疾患の有病率、患者が利用できる施設、QoLへの影響について検討しています。

最新の話題

結膜弛緩症に対する改良レーザー治療

結膜弛緩症（CCh）は、加齢に伴い有病率が高くなる眼疾患であり、眼球と下眼瞼縁の間に過剰な結膜の皺が蓄積されます。CChは涙液層の安定性と涙液保持能を低下させるため、ドライアイが悪化します。

１） アルゴンレーザーは、結膜母斑切除、虹彩切開術、線維柱体形成術、網膜光凝固術など、多くの種類の内眼手術と外眼手術において、その利便性、有効性、安全性から眼科で広く使用されています。

２） 別の研究論文によると、アルゴンレーザー手術の使用は結膜の収縮につながるため、CChの治療に対して有効であることが証明されています。

Han Jらの検討で用いられた改良レーザー治療：

治療標的に吸収される熱レーザーエネルギーを増加させる目的で、暗紫色マーカーを用いて余剰結膜の表面を染色した後、局所麻酔下にて低エネルギーアルゴンレーザー光凝固（パワー300mW、スポットサイズ500μm、照射時間0.5秒）を実施。照射回数は平均80回。本法は診療所外来における軽症～中等症の結膜弛緩症の治療法として簡便かつ有効である。

目的

この研究では、CChに対する低出力アルゴンレーザー光凝固術の有効性が評価されました。

■ 対象と方法

屈折矯正と転帰

■ 結果

下表はすべての眼の臨床転帰の一覧です。

表1. アルゴンレーザー結膜形成術施行後6ヵ月におけるCChグレードの変化

表1. アルゴンレーザー結膜形成術施行後6ヵ月におけるCChグレードの変化

  • 改良アルゴンレーザー結膜形成術後6ヵ月において、CChグレードは21眼（84％）で低下していました。
  • アルゴンレーザー結膜形成術後、総グレードは大幅に低下し、平均0.96（±0.53）（±標準偏差）でした。術後のグレードは、術前に比較して有意に低下しました（p＝0.001：paired t test）。
  • 患者25例のうち、20例（80％）が主観的満足を報告しました。
  • 1回のレーザー治療で、成功率80％が達成されました。

■ 本研究の限界

  • 本研究は、サンプル数が少ない、追跡期間が短いなどの限界があり、それがアルゴンレーザー治療の長期的な効果について確定的な結論を導き出すうえでの障害となっています。
  • 本研究は、対照群を設定しない後ろ向き観察研究レビュー研究であったため、涙液層破壊時間、シルマー試験の結果、涙液メニスカスの高さなどの他の要因も含め、より大規模な患者群を対象に、より長い追跡期間を設けた前向きの試験デザインで、さらなる研究を行うことが推奨されます。

結論

  • 改良アルゴンレーザー結膜形成術は、特に軽度から中等度の症候性CChに対して安全、迅速、かつ効果的な治療選択肢です。
  • これは、非侵襲的で、費用対効果が高く、忍容性の高い外来手術であり、周辺組織の損傷を軽減します。また、他の外科的選択肢を検討する前に用いることができます。

重要なポイント

アルゴンレーザー光凝固術の全体の成功率は80％で、平均追跡期間は7.8ヵ月でした。

出典：
Han J, Lee SH, Choi CY, et al. Treatment outcomes of modified argon laser photocoagulation for conjunctivochalasis. Medicine.（Baltimore）. 2023；102：e32633.
doi：10.1097/MD.0000000000032633.PMID：36637938
Han Jらによる研究がMedicineに掲載されました。本研究では、結膜弛緩症患者に対する改良アルゴンレーザー光凝固法を用いた結膜形成術の有効性を検証しています。

研究の紹介

DREAM（Dry Eye Assessment and Management）研究：涙液浸透圧とドライアイ疾患

涙液浸透圧の上昇は、原因を問わず、ドライアイ疾患（DED）の2つの主な機序の1つと言われています。浸透圧の上昇は、眼表面の炎症と涙液層の不安定性の原因であることが分かっています。
涙液浸透圧は、涙液の産生、蒸発、排出の影響を受け、浸透圧上昇はドライアイの病態生理における重要な機序であるため、浸透圧を低下させることでドライアイを改善できる可能性があります。

栄養補助食品摂取がDEDの症状と徴候の改善につながるという仮説の下、多施設共同試験が行われました。

目的

中等度から重度のDED患者535例を対象とした多施設共同DREAM試験の目的は、高用量のオメガ3脂肪酸の補給がDEDの徴候と症状に及ぼす影響の評価です。

■ 方法

生体染色：各眼の角膜上皮と結膜上皮は、各生体染色について標準化した滴下後期間を設定し、標準的なフルオレセイン試験紙法を用いて染色を評価しました。すべての染色のグレードは、前述の方法に基づいており、角膜の5つのゾーンおよび結膜の6つのゾーンで、それぞれスケール0～3を用いました。

シルマー試験：被験者全員が、プロパラカイン点眼液を滴下後、標準化されたろ紙片を両眼の眼瞼結膜の末端部に挟むシルマー試験Ⅰ法を受けました。5分後、ろ紙片の涙液で濡れた部分を測定し、ミリメートル単位で記録しました。

生体顕微鏡による涙液層破壊時間（TBUT）測定：フルオレセインを滴下し、まばたきにより角膜全体に均一に広がった状態で、生体顕微鏡を用いてTBUTを評価しました。眼を開けてから角膜上に最初の暗い点または領域が出現するまでの涙液層破壊時間をTBUTとして記録しました。

非侵襲的涙液層破壊時間：非侵襲的涙液層破壊時間、眼結膜充血、涙液メニスカスの測定を各眼で行いました。

■ 結果

涙液浸透圧はDEDの徴候および症状と相関があり、涙液浸透圧が高いほどDEDがより重症でした。 DEDの診断と管理における涙液浸透圧の測定の重要性は、浸透圧の低下がDEDの改善を示唆している可能性があるためです。 高用量のオメガ3脂肪酸を食事から摂取しても、中等度から重度のDED患者において、DEDの徴候や症状は有意に改善しませんでした。

結論

DREAM研究では、オメガ3投与により涙液浸透圧はDEDの徴候との相関が弱く、徴候の変動幅の5％未満であることが示されました。さらに、涙液浸透圧の変化はDEDの徴候および症状の変化と相関がみられず、因果関係がないことが示唆されました。これは、さらなる研究の必要性を示唆しています。

重要なポイント

涙液浸透圧の上昇はDEDの大きな特徴の1つですが、臨床徴候および症状との相関は弱い相関です。涙液浸透圧の変化は、徴候および症状の変化と有意な関連がないため、涙液浸透圧はDEDの直接的な原因ではない可能性が示唆されました。

出典：
Greiner JV, Ying GS, Pistilli M, et al. Dry Eye Assessment and Management (DREAM) Study Research Group. Association of Tear Osmolarity With Signs and Symptoms of Dry Eye Disease in the Dry Eye Assessment and Management (DREAM) Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64:5.
doi: 10.1167/iovs.64.1.5. PMID:36626176
Greiner JVらによるDREAM研究は、Invest Ophthalmol Vis Sciに掲載されました。本研究では、（1）涙液浸透圧のレベルとドライアイ疾患（DED）の徴候および症状の変化との関係を検証しました。

ガイドラインの更新

欧州緑内障学会およびアジア太平洋緑内障学会ガイドラインの最新情報

2022年に‘A deep dive into the latest European Glaucoma Society（EGS） and Asia-Pacific Glaucoma Society（APGS） guidelines and their relevance to India‘と題した総説論文で、原発閉塞隅角症（PAC）の診断のための勧告が提示されました。しかし、2023年に若干の更新が加えられ、修正後の定義は、下図に示すAPGSガイドラインと共通のものになりました。

図1. APGSによるPACの診断アルゴリズム

図1. APGSによるPACの診断アルゴリズム

APGS：アジア太平洋緑内障学会、PAC：原発閉塞隅角症

Murthy GJ, et al. Indian J Ophthalmol. 2022;70:24-35.

アセタゾラミド/マンニトールを含めるかどうかは、眼圧のレベルとその安全性によって異なります。抗緑内障薬は受容体レベルで作用するため、眼圧が上昇しても作用します。

瞳孔括約筋に対してピロカルピンが効果を発揮しないのは、瞳孔ブロックによる眼圧上昇により括約筋虚血が起こるためです。

結論

EGSとAPGSのガイドラインは以下のことを推奨しています。

  • 理想的な眼圧は、各個人に合わせて調整する。
  • 現在の病期に基づいて継続的に再評価を行う。

出典：
Murthy GJ, Ariga M, Singh M, et al. Response comments on：A deep dive into the latest European Glaucoma Society and Asia-Pacific Glaucoma Society guidelines and their relevance to India. Indian J Ophthalmol. 2022;70:24-35.
doi: 10.4103/ijo.IJO_1762_21.　PMID: 34937204.
2023年にIndian J Ophthalmol.で発表されたガイドラインの更新版では、原発閉塞隅角緑内障の診断に関する推奨事項が示されています。