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相原先生 ：

キサラタン発売25周年にあたり、まずは、これまでの緑内障治療の変遷について振り返ってみたいと思います（図1）。
白土先生、よろしくお願いいたします。

白土先生 ：

キサラタンが出た時の最も大きな印象は、それまでの標準薬であったチモロールに勝る薬がやっと手に入ったという感激はありましたが、新しい薬剤が出たという驚きはありませんでした。それ以前から日本ではイソプロピル ウノプロストンが出ていたので、ぶどう膜強膜路ということに対する知識がかなりありましたから、それのより強い薬がついに出たなという感じでした。驚きとしては、エピネフリンとピロカルピン塩酸塩しかない時代にチモロールが出た時の方が大きかったです。その頃は私の薬理の知識が乏しかったので、エピネフリンというαβ刺激薬で眼圧下降と覚えていたのに、なぜ今度は遮断薬で眼圧が下がるのかと混乱したのを覚えています。

チモロールは、1977年にZimmermanらが緑内障患者に対する使用経験を報告^1,2）して、その後すぐ半年ぐらいで米国食品医薬品局（FDA）に承認されました。そしてそれが1978年の京都で開催された国際眼科学会で発表された時には、その眼圧下降効果もさることながら、申請後わずか半年で承認されたくらいに画期的な薬だということでみんなが驚いたわけです。そういう衝撃がチモロールにはありました。
そのあと、日本では1994年にイソプロピル ウノプロストンが発売されたわけですが、その作用機序とされたぶどう膜強膜路からの房水流出促進については1960年代にAnders Billが研究^3）しています。そして、1980年頃にCamrasとBitoらがプロスタグランジンF_2αの眼圧下降効果を報告^4）し、すでにそのころから新薬として注目されていました。そこにイソプロピル ウノプロストンが出てきたわけですが、チモロールの時とは違って我々にはその薬理作用についてはある程度馴染みがありました。そして1996年にラタノプロスト（キサラタン）が米国で承認され、1999年に日本で承認されるまでの3年の間にウノプロストンに勝る薬であるということはよく知られていました。ということでキサラタンが出た時にはチモロールのようにとんでもない薬が出たっていう認識よりもやっと出てくれたかという感じでした。

相原先生 ：

白土先生、ありがとうございます。
私も産科領域で陣痛誘発・促進剤として使われる重要な物質、プロスタグランジンF_2αが、低用量の局所投与によって眼圧下降作用を示した^4）ことに驚きました。そして、オータコイド（局所ホルモン）の一つで、全身で多種多様な作用を持っているプロスタノイドであるキサラタンが1日1回の点眼で眼圧下降効果を示す^5,6）ことも印象に残りました。

白土先生 ：

私はキサラタンが日本にも出るということが分かった段階で手術を減らしました。患者さんには「この薬が出るから待ちましょう」と言って、2、3割手術が減ったと思います。

相原先生 ：

白土先生、ありがとうございます。
岩瀬先生はいかがでしょうか。

岩瀬先生 ：

当初、チモロールマレイン酸塩は眼圧下降が期待できる薬剤である一方、全身的に吸収される可能性があり、β遮断薬の全身投与時と同様の副作用が発現する可能性があることに留意しなければならないとされていました。そのため、当時私がいた岐阜大学の眼科外来ではチモロール使用にあたっては多種多様な副作用チェックの検査をするよう指導された記憶があります。多治見市民病院に勤めるようになってはじめて経験した臨床試験がイソプロピル ウノプロストンで、その次にキサラタンの臨床試験を経験しました。これらプロスタノイドを投与する際には多種多様な検査を必要とした記憶はあまりないかと思います。

相原先生 ：

岩瀬先生、ありがとうございます。
ここまで、副交感神経作動薬からスタートした緑内障治療の変遷を改めて振り返りました。現在、眼圧下降薬として位置づけられているプロスタノイドは、作用機序だけでなく、有効性、安全性の面からも、それまでの緑内障治療に対する認識を大きく変える薬剤だといえるかもしれません。次のセッションでは多治見スタディを中心に、日本で実施された緑内障のコホート研究について議論していきたいと思います。

相原先生 ：

キサラタンの発売によってプロスタノイドが眼圧下降薬として臨床現場に浸透した1999年は、日本における緑内障の治療と診断を考えるにあたって重要な年であったといえます。このセッションでは、日本の緑内障に関するキーストーンとなる重要な疫学調査、多治見スタディに実際に携わってこられた岩瀬先生に、研究開始に至る経緯と研究の内容についてお話を伺いたいと思います。岩瀬先生、よろしくお願いいたします。

岩瀬先生 ：

国際的な疫学調査が次々と報告される中、緑内障が中途失明原因の上位疾患であるにもかかわらず、国内での患者数などの実態についてはあまり知られていませんでした。身体障害者手帳の発行時の申請内容、病院統計など種々の臨床的な統計やさまざまな調査による緑内障患者数の報告はあるものの、緑内障の有病率については国際的なデータに頼るといった状態で、疫学的にしっかりした国内のデータが望まれていました。日本における緑内障患者の実態を疫学的なデザインに基づいた方法で調査し、評価するために行われたのが日本緑内障学会多治見緑内障疫学調査、通称「多治見スタディ」^7,8）です。この研究では緑内障の有病率の算出だけでなく、危険因子や未発見緑内障患者の割合とその背景、緑内障のスクリーニング法、失明原因統計など多くの知見をもたらしました。

多治見スタディは、キサラタンの上市と同じ時期、2000年9月から2001年10月までに日本緑内障学会と岐阜県多治見市の事業として、財団法人日本失明予防協会、財団法人日本眼科学会、社団法人日本眼科医会、多治見市医師会などの後援により計画されました。

計画に際しては、疫学的に信頼できる方法を選択することを最大の目標としました。具体的には、対象人口に対する無作為抽出による被検者サンプリングと選択された被検者の参加率を可能な限り上げることでした。そこで、岐阜県多治見市に在住する40歳以上の住民54,165人から「疫学調査対象者」として完全無作為抽出法で選出した4,000人を対象としました。緑内障の診断には細隙灯顕微鏡検査、眼底検査（一次検査では無散瞳眼底写真と画像診断を使用）、アプラネーションによる眼圧測定、視野検査（一次検査ではFDT、精密検査ではハンフリー視野計）、隅角検査などを行いました。一次検診において緑内障の疑い、あるいは眼疾患の疑い、判定不能例を選別し、二次検査で診断確定としました。サンプリングされた4,000人の被検者の参加率は、当初は25％程度に留まっていましたが、最終的に3,021人の参加が得られ、78.1％^＊1の参加率を達成できました。

多治見市における人口構成に標準化した全緑内障の有病率は5.0%でした。緑内障確定症例における病型別の有病率は、原発開放隅角緑内障（広義）が3.9%、次いで原発閉塞隅角緑内障および続発緑内障がそれぞれ0.6％および0.5%でした（表1）。
なお、高眼圧症有病率は0.8%でした（表2）。また、全緑内障の年代別有病率は、40歳台から80歳以上まで年齢とともに上昇しました（図2）。さらに緑内障病型別潜在患者の割合は、緑内障全体で89.5%、病型別では原発開放隅角緑内障（広義）93.3%、原発閉塞隅角緑内障78.9%、正常眼圧緑内障（NTG）95.5％でした（図3）。

＊1 疫学調査対象者4,000人のうち、検診期間内死亡・転出者130人を除く3,870人を母数として算出した。

岩瀬先生 ：

もう一つの代表的な緑内障の疫学調査として、日本緑内障学会久米島疫学調査、通称「久米島スタディ」^9）があります。沖縄県久米島町における緑内障の有病率を明らかにするとともに、調査結果を多治見スタディと比較し、有病率・病型分類について検討することが目的でした。このスタディでも、多治見スタディと同様に診断されていない緑内障患者の割合が高く、また、年齢が上がるとともに有病率が上がる傾向がみられました。

こうした調査の結果や、緑内障が視覚障害の原因の1位である^10）という現状を踏まえると、緑内障治療が必要な対象患者をより早期に正確に診断し、適切な治療を行うことの必要性、重要性が示されたともいえるのではないでしょうか。

相原先生 ：

岩瀬先生、ありがとうございます。
では、皆さんがこの研究結果をどのように受け止めたのかをお伺いしたいと思います。
まずは本庄先生、いかがでしょうか。

本庄先生 ：

多治見スタディの結果が広く知れ渡るようになり、緑内障治療も変わってきたと思います。多治見スタディの結果が報告されて以降、緑内障治療薬の開発が進んだり治療法が発展したりするとともに、大学病院に紹介される外来患者さんにも眼圧の低い方が増えてきた印象があります。

相原先生 ：

本庄先生、ありがとうございます。
NTGが多いとされる中で、そのような患者に対する眼圧下降^11）が期待される薬の一つであるキサラタンがどの程度有効なのかについて、皆さんも興味があったのではないでしょうか。白土先生は、さまざまな病型に対してキサラタンを処方されたりしましたか。

白土先生 ：

やはりプロスタグランジン関連薬ということで続発緑内障への使用はすごく気になっていましたが、多治見スタディの頃にはもう病型を問わず第一選択薬になっていましたので、病型別に特に気をつけることはあまりありませんでした。多治見スタディでNTGが多いということが分かったことはとてもショックで、もしキサラタンがなかったらという話を他の先生とした覚えがあります。「この薬がなかったら、我々はNTGをどう治療してたんだろうね」と話をしました。そういう意味でキサラタンという薬があったことが、この疫学調査の結果に驚きはあっても、治療できるという安心感を与えてくれたと思います。

相原先生 ：

私も、確かにそれまでの薬剤でNTGに対する効果があるといった印象があまりありませんでした。

白土先生 ：

全然効かなかったですね。
また、かなり昔の私のカルテを見るとコンサルテーションした時の教授の言葉として「この病気はすごく珍しい」と書かれています。NTGはそれくらい珍しいと思われていて、大学病院には患者さんが来てなかったのです。なぜかというと、その頃は緑内障が眼圧で診断されていたからで、眼圧が正常な人は緑内障として紹介されてこなかったのです。多治見スタディ前からNTGが多そうだということは少しずつ分かってきていたのですが、その結果は予想より多く「え、実際はこんなに多かったの」というのが実感です。その後あっという間にNTG患者さんが多く来るようになりました。そういう意味でも、「この時、この薬がなかったら」という気持ちが大きいです。

相原先生 ：

NTG患者が急激に増えたということはないと考えられますので、その頃は、やはり診断のレベルがあまり高くなかったことが原因なのでしょうか。

白土先生 ：

あの頃は乳頭陥凹ばかりを気にしていたので直像鏡で視神経乳頭だけを見ていました。nerve fiber layer defectを気にするようになったのはもっと後ですし、眼圧が高いというのが緑内障診断の第一の基準だったので、見逃されていたのです。
そうすると眼圧が高くなければ、近視眼底とか網脈絡膜委縮とか、視神経委縮と思われていたのです。

相原先生 ：

なるほど、分かりました。ありがとうございます。
多治見スタディは、有病率を含めた緑内障の国内における実態を明らかにしただけでなく、潜在的緑内障患者が多いこと、NTGを日本のみならず国際的にも認知される疾患とした点で非常に意義のある研究でした。われわれは、潜在患者をひとりでも多く見つけ出し、失明のリスクから患者さんを守らなければなりません。

そこで、次のセッションでは緑内障治療薬の一つであるキサラタンに関する代表的なエビデンスについて議論していきたいと思います。

相原先生 ：

キサラタンが発売され、広く使用されるようになってから、キサラタンに関連する新しいエビデンスも出てきました。まず、キサラタンが承認に至った根拠となる臨床試験を振り返ってみましょう。
キサラタンの第Ⅲ相臨床試験^5）、キサラタン長期点眼における有効性および安全性を検討したオープン試験^6）の結果をそれぞれ図4、5に示しています。
第Ⅲ相臨床試験において、キサラタン投与2週後より、有意な眼圧下降効果が示されています（p＜0.001、名目上のp値、対応のあるt検定）（図4）。
さらに、長期点眼試験では、その眼圧下降効果は投与52週後まで持続していたことが示されています（p＜0.001、名目上のp値、対応のあるt検定）（図5）。

（安全性については、図4、5、電子添文の副作用および臨床成績の安全性の結果をご参照ください。）

相原先生 ：

続いて、United Kingdom Glaucoma Treatment Study（UKGTS）の結果も振り返っておきましょう。
2年間の観察期間におけるプロスタノイドFP受容体作動薬の視野障害進行までの期間延長について検討した無作為化三重盲検^＊1試験^12-14）であるUKGTSの結果を図6～8に示しています。
キサラタン群では、プラセボ群に比べて緑内障の視野障害進行までの期間が有意に延長することが示されています（HR 0.44［95%信頼区間：0.28～0.69］、p=0.0003、名目上のp値、Cox比例ハザードモデル^＊2）（図6）。
さらに、投与24ヵ月後に視野障害が進行した患者の割合はプラセボ群25.6％、キサラタン群15.2%であり、プラセボ群と比べて有意に低値であることが示されています（p=0.006、名目上のp値、単変量解析）（図7）。

（安全性については、図8、電子添文の副作用および臨床成績の安全性の結果をご参照ください。）

＊1 主要評価項目の判定者も盲検下にて評価した。

＊2 共変量（ベースライン時の年齢、人種、性別、眼圧値、MD値、血圧値、屈折率、眼軸長、中心角膜厚および施設）で調整した。

相原先生 ：

ここまでが、UKGTSの結果です。
白土先生、UKGTSの結果をどうお考えですか。

白土先生 ：

当然の結果だなという感じです。もともと1990年代の初めに、EBM（Evidence-based Medicine)という概念が出てくる中で、欧米を中心に眼圧下降が本当に役に立っているかということが議論になって、それからスタディがいろいろ始まるわけです。Advanced Glaucoma Intervention Study（AGIS）^15）、Collaborative Normal Tension Glaucoma Study（CNTGS）^16）などがそうです。CNTGSではNTGでもトラベクレクトミーのほうが白内障の合併症は多いものの、眼圧が下がったほうが進行が止まるという結果で、その後も眼圧下降の有効性を示す論文がたくさん出てきました。そのような中でキサラタンには強力な眼圧下降効果があることが分かっていたわけですから、当然結果が出るものだと思っていて「あーやっぱり出たね」という感じでしかありませんでした。

相原先生 ：

この結果を得られた理由の一つとしては、長期にわたってキサラタンの評価ができたというところが大きいのではないでしょうか。

白土先生 ：

1日1回点眼ということでコンプライアンスが良かったんだと思います。

相原先生 ：

そうだと思います。キサラタンならではという結果だと考えられます。

白土先生 ：

他の薬剤ではなかなかできなかったと思います。

相原先生 ：

白土先生、ありがとうございます。
本庄先生、この結果についてどのようにお考えですか。

本庄先生 ：

UKGTSは、キサラタンの視野障害進行までの期間延長を示した臨床試験である一方、治療開始後2年の時点で15.2％に視野障害進行が認められており、キサラタン単剤では十分な眼圧下降が得られない症例も存在することを意味すると考えられます。そこで、配合点眼薬などによる複数の薬物の併用について検討する必要があると思いますのでご紹介します。

原発開放隅角緑内障患者または高眼圧症患者において、キサラタンに他の眼圧下降薬を併用などした際の眼圧下降効果を評価した無作為化臨床試験のシステマティックレビュー^＊3により、ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の併用によって眼圧下降効果［1日1回点眼時の平均眼圧下降値：ピーク値で4.4mmHg（95%信頼区間: 3.4～5.4）、トラフ値で3.3mmHg (95%信頼区間: 2.1～4.5）］を得られることが報告されました^17）。薬理作用の異なるプロスタノイドFP受容体作動薬とβ遮断薬の併用は適切な組み合わせと考えられ、アドヒアランス向上のためより少ない点眼回数で眼圧下降効果を得るために開発されたのがラタノプロスト（キサラタン）とチモロールマレイン酸塩の配合点眼薬「ザラカム^®配合点眼液」です（図9）。

＊3 PubMed、Embase、the Cochrane Controlled Trials Registerにより、薬剤検索キーワードを「latanoprost」および「Xalatan」、疾患検索キーワードを「glaucoma and ocular hypertension」として、キサラタン0.005％を2週間以上、単独投与後に、プロスタノイド受容体関連薬以外の眼圧下降薬1剤を1ヵ月以上追加投与した無作為化臨床試験の文献を検索した。検索により特定された74件の無作為化臨床試験の文献のうち、65件が除外され、適格性が評価された9件の文献について解析を行った。文献の除外理由は、導入期間なし20件、キサラタン0.005％以外の薬剤による導入期間あり29件、試験対象の15％以上が原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者以外1件、短期的な結果のみの報告7件、緑内障治療薬の追加投与なし3件、プロスタノイド受容体関連薬の追加投与あり4件、元データなし1件であった。

本庄先生 ：

なお、この配合点眼薬の無作為化二重盲検第Ⅲ相試験^18）の結果を図10に示しています。

（安全性については、図10、電子添文の副作用および臨床成績の安全性の結果をご参照ください。）

さらに、配合点眼薬の有効性について検討した井上眼科病院における研究結果^19）を図11、12に示しています。
配合点眼薬への切り替え前と比較して、切り替え1、3、6ヵ月後に有意な眼圧値の下降が認められています（いずれもp＜0.0001、名目上のp値、ANOVA、Bonferroni/Dunnett’s test）。

（安全性については、図12、電子添文の副作用および臨床成績の安全性の結果をご参照ください。）

相原先生 ：

本庄先生、ありがとうございます。
配合点眼薬のデータなどをご紹介いただきましたが、実臨床における印象はどうでしょうか。

本庄先生 ：

患者さんのアドヒアランスが副作用によって低下してしまい、きちんと薬が使用されないケースもあるため、眼圧下降効果を得るためにはアドヒアランスが非常に大切だと考えています。配合剤が登場したことで、アドヒアランスが維持され、しっかりとした眼圧下降が得られているなという印象があります。そのような意味では、副作用の少なさというのは薬剤として重要な点だと痛感しています。

相原先生 ：

副作用のことでいえば、キサラタンを含むプロスタノイドFP受容体作動薬には、局所的な副作用として結膜充血、眼刺激症状、角膜上皮障害、眼瞼炎、虹彩・眼瞼色素沈着、睫毛・眼瞼部多毛、上眼瞼溝深化などのプロスタグランジン関連眼周囲症、ぶどう膜炎、囊胞様黄斑浮腫（無水晶体眼または眼内レンズ挿入眼）などが報告^20）されています。こうした副作用は、プロスタノイドが臨床現場に浸透し始めた頃から、注意が必要であるといわれてきました。岩瀬先生、実際の印象はいかがでしょうか。

岩瀬先生 ：

プロスタノイドの副作用について話を聞いた段階では心配したこともありました。しかし、実際に投与経験が増えるに従って、キサラタンは使いやすいと感じています。キサラタン投与例では色素沈着を理由に点眼中止する例も少なく、またカバーするために私の所でお勧めしているメイクをする必要がある症例もあまり経験していないと思います。

相原先生 ：

皆さん、ありがとうございます。
キサラタンの臨床試験やUKGTSの結果を振り返り、改めてキサラタンの魅力を実感できたのではないでしょうか。緑内障治療薬として25年間使用されてきたキサラタンの有効性と安全性のバランスの良さは本当に素晴らしいなと感じます。

相原先生 ：

最後のセッションでは、緑内障治療の今後の展望を皆さんにお伺いしたいと思います。
まずは本庄先生からお願いいたします。

本庄先生 ：

さまざまな薬剤選択肢が登場して、いろいろな症例に各薬剤を使用してはいますが、本日の話題にもなった通り、有効性と安全性のバランスの良さから最終的にはキサラタンを第一選択薬として使っています。今後も長期にわたって緑内障治療の軸になる薬剤だと期待しています。

相原先生 ：

本庄先生、ありがとうございます。
キサラタンの開発の経緯において、化合物スクリーニングの段階で有効性と安全性のバランスを考慮してラタノプロストが選択されたという話を聞いたことがあります。ラタノプロストは薬物動態の面からも興味深く、水溶性を高めるために工夫されたプロドラッグです。ラタノプロスト自体は脂溶性の高い化合物であり、角膜上皮に存在するエステラーゼによって加水分解され^21）、親水性が高まり、角膜へ移行しやすくなります。こうした製剤上の工夫から、極めて低い薬物濃度で有効性が得られる薬剤となっています。さらに薬理作用^21）の面から、ぶどう膜強膜路を介した房水流出促進作用を持つといわれている薬剤はプロスタノイドの他にあまりありません。房水産生抑制を目的とした交感神経遮断薬との併用は良い組み合わせだと思います。

岩瀬先生 ：

良い組み合わせという観点を踏まえつつ、ラタノプロストとβ遮断薬以外の配合点眼薬も、今後の治療選択として出てくるといいですね。点眼回数は、アドヒアランスの観点から1日1回の製剤がありがたいです。

相原先生 ：

私もそれは大いに期待しています。
では、白土先生いかがでしょうか。

白土先生 ：

キサラタンに限らず、プロスタグランジンが第一選択というのは当分動かないでしょう。そしてこれからの課題はドラッグデリバリーをどういうふうにもっていくかだと思います。配合薬の開発で使用薬瓶数が減っても、毎日、何年何十年と続けるのは不便ですし、高齢者が増えてくると点眼ができない人がたくさん出てきます。そういう意味でドラッグデリバリーの研究が必要になります。しかもその際、1剤のドラッグデリバリーでしたらあんまり意味がないわけです。他の薬剤を点眼しなくてはいけないからです。そこで、配合剤としてのドラッグデリバリーを研究しないといけないだろうと思います。もちろん、手術のほうの進歩もありますが、何十年にわたる長期成績は不明ですし、合併症がなくなることはないでしょう。ですから局所投与薬物療法に勝るものはないので、配合剤としてのドラッグデリバリーをなんとか作りたい、作ってほしいなと私は思います。配合剤2種類でも3種類でもかまわないので。それがこれからの緑内障治療のテーマではないかなと私は思っています。

相原先生 ：

白土先生、ありがとうございます。
本日は、それぞれ分野も、年代も違う先生方に集まっていただき、皆さんの思いを伺えて非常に面白かったなと感じています。

今後、プロスタノイドFP受容体やプロスタノイドの作用機序に関する基礎的知見がさらに蓄積し、将来的にはより副作用が少なく、効果が持続するよう改良された製剤が開発されていくことにも期待したいです。

先生方、本日はご参加、ならびに貴重なご意見をいただき、ありがとうございました。